Fortbildung & Klinik I Forschung 

Foto: zvg,  istockphoto/ Azman L.

Infektionszahlen

senken, weltweit!

Das ist die einzige Chance, die Pandemie hin- ter uns zu lassen, sagt der Molekularbiologe Ulrich Elling, PHD, Teamleiter am IMBA. Er gilt als anerkannter Experte für Sars-CoV-2-Muta- tionen und berichtet laufend an die AGES. El- ling erklärt den aktuellen Stand seiner For- schung, die Erkenntnisse aus Sequenzierun- gen und was uns für Herbst und Winter bevor- stehen könnte.

?Können Sie uns kurz erläutern, woran Sie forschen?

Ich bin Genetiker und spezialisiert auf Hochdurchsatzanalysen in Form sogenannter genetischer Screens – ursprünglich aber in Säugetier-Zellen. Meine Gruppe verwendet zum Beispiel die kürzlich mit einem Nobelpreis ausgezeichnete CRISPR-Cas9 Methode, um jedes menschliche Gen in jeweils anderen Zellen zu mutieren. Daraufhin identifizieren wir dann jene Zellen, die die von uns gesuchten Eigenschaften haben, zum Beispiel besondere Empfindlichkeit gegenüber Chemotherapie, spezielle Resistenzen und vieles mehr. Aus derlei Arbeit habe ich viel Erfahrung mit geneti- schen Analysen mittels „Next Generation Sequencing“. Wir haben schon mehrmals eigene Methoden entwickelt, um Millionen von Zellen parallel zu analysieren. Dafür verwenden wir eben diese Methode, die menschliche Genome über Nacht sequenziert.

Als nun also Sars-CoV-2 unser aller Leben verändert hat, wurde mir bewusst, dass ich zusammen mit Luisa Cochella, PHD, einer Expertin für RNA- Biologie und nun Professorin an der Johns-Hopkins-Universität in Amerika, die idealen Methoden zur Hand hatte, um zur Analyse von Sars-CoV-2 im Hochdurchsatz beizutragen.


?Was bedeuten Ihre Erkenntnisse für die Forschung an Sars-CoV-2?

Luisa und ich haben also zusammen mit weiteren Kollegen am Vienna BioCenter eine Methode entwickelt, die Sars-CoV-2 in extrem hohem Durchsatz detektieren bzw. sequenzieren kann. Die Reagenzien allein kosten für die Genomsequenzierung von Sars-CoV-2 normalerweise knapp hundert Euro pro Probe, zusammen mit den Arbeitsstunden dieses sehr aufwendigen Verfahrens sind es schnell ein paar hun- dert. Das steht einer Analyse von vielen Virusgenomen, wie wir sie in einer Pandemie brauchen, aber entgegen. Unsere neue Methode „SARSeq“ kostet für die Analyse des S-Gens insgesamt nur etwa 20 Euro pro Probe, ist also noch deutlich billiger als die Detektion von bekannten Mutationen mittels der weit verbreiteten qPCR-Methode. Seit die AGES uns letzte Weihnachten kontaktiert hat, sequenzieren wir für Österreich etwa 80 % der hier sequenzierten Virusgenome. Dabei sind zum Beispiel die „Süd- afrika-Variante“ und die „Tirol-Variante“ in Tirol entdeckt worden. Sequenzierung er- laubt einerseits, die bekannten Varianten voneinander zu unterscheiden, aber außer- dem kann man – anders als bei der qPCR – auch neue Mutationen finden und so be-

obachten, wie sich der Virus weiterentwickelt. Wir sehen nun einige Mutationen in Delta, die vorher schon im Originalvirus oder in Alpha ver- mehrt aufgetreten sind, also vermutlich dem Vi- rus einen Vorteil bringen.


?Was muss Ihrer Ansicht nach geschehen?

Wir melden jede Woche die aktuellen Mutatio- nen im Land. Es gibt aber weiterhin keine klare Linie oder politische Vision, wo die Reise hinge-

hen soll. Sequenzieren ist also vor allem ein Beobachten der Lage, viel zu selten ein Mittel der Beeinflussung.

In gewisser Weise ist jede Virusvariante eine neue Pandemie. Sie beginnt in einem Menschen, breitet sich dann lokal, national, global aus. Ge- meinsam ist aber dem Original-Sars-CoV-2-Virus und seinen Varianten nur, dass wir hoffen, die gleiche pharmazeutische Intervention wirke gegen alle. Dabei wissen wir schon, dass das für die Impfung nur partiell zutrifft. Die Originalvariante ist in Österreich im Winter ausgerottet worden. Al- pha steht nun auch kurz davor. Es kann uns also international synchronisiert gelingen, das Virus zu stoppen. Bisher haben wir es aber immer nur dann gemacht, wenn wir schon die nächst-aggressivere Variante im Land hatten und so gezwungen waren, unsere Maßnahmen anzupassen. Und mit jeder neuen Variante wird es schwieriger. Auch eine angepasste Impfung wird ja gegen einen infektiöseren Virus nicht mehr die Wirkung erzie- len, die wir ursprünglich gesehen haben. Und dabei ist Delta noch lange nicht das Ende der möglichen Evolution. In unseren kürzlich publizierten Analysen haben wir beobachtet, dass das Virus bisher nur einen sehr kleinen evolutiven Bereich der möglichen Mutationen im Spike-Protein aus- probiert hat. Sars-CoV-2 ist also immer noch dabei, sich evolutiv auf den Menschen zu optimieren. Wir Menschen können uns aber übrigens rea- listisch natürlich nicht evolutiv an den Virus adaptieren.


?Derzeit schlägt sich die halbe Welt mit der Delta-Variante herum. Was könnten danach folgende Mutationen mit sich bringen?

Zunächst sei nochmal betont, dass Mutationen immer ungerichtet passieren. Es bleibt also ein erheblicher Faktor von Zufall in der Entwicklung der nächsten Monate und Jahre. Außerdem sind Alpha, Beta, Gamma, Delta alle nur einmal entstanden. Wer weiß, wie viele Varianten bisher nie entstanden sind? Wir kennen ja zum Beispiel mehrere Mutationen aus Alpha, die in Delta noch nicht vorkommen. Beispiele sind N501Y und E484K.

Nach der Entstehung der Mutationen aber kommt es zur Selektion, diese ist besser vorhersehbar. Alle bisher bekannten Varianten sind Ende letz- ten Jahres entstanden. Damals gab es aber noch nirgends weit verbreitete Immunität und ergo keinen echten Selektionsvorteil, diese zu umge- hen. Und so sind Alpha und Delta vor allem infektiöser, nicht Fluchtmutanten. Das hat sich nun geändert. Nun hat ein Virus, das unsere Immunität umgeht, einen echten Vorteil – eventuell sogar, wenn es das Virus selbst etwas weniger infektiös macht. Damit sich so eine Variante – nun im Hin- tergrund von Alpha oder Delta – durchsetzt, braucht es aber wiederum mehrere Monate. Wir werden also erst im Winter wissen, ob es dazu ge- kommen ist. In den riesigen Wellen etwa in Brasilien und Indien mit Gamma und Delta könnte schon die neue Eskalationsstufe entstanden sein. Eines ist dabei sicher: Je größer die Viruspopulation, desto wahrscheinlicher wird es, dass so eine Mutation entsteht.

Ein weiterer Aspekt ist, dass die Umgehung der Immunität durch Impfung wahrscheinlich viel leichter ist, als die Umgehung der Immunität durch Erkrankung. Denn auf dem Spike-Protein, mit dem wir impfen, gibt es nur zwei Epitope, an denen fast alle neutralisierenden Antikörper binden. Ein Epitop liegt auf der N-terminalen Domäne, eines an der Rezeptorbindedomäne. Galoppierende Infektionskurven in weitgehend geimpften Län- dern, so wie zuletzt in Großbritannien und nun in den USA, bergen also ein erhebliches Risiko, Mutations-Kombinationen hervorzubringen, die den Impfschutz dann wirklich stark umgehen.


?Welches Szenario erwarten Sie für den kommenden Herbst und Winter?

Das lässt sich in mehrere Aspekte gliedern. Der Jahreszeiteneffekt auf den R-Wert wird momentan auf 40 % geschätzt. Sicher ist also, dass wir es im besten Fall mit Delta zu tun haben und Delta im Winter viel schwieriger zu kontrollieren ist als jetzt im Sommer. Zum Vergleich: Der Jahreszei- teneffekt ist in etwa vergleichbar mit dem Unterschied zwischen dem Originalvirus und Alpha bzw. zwischen Alpha und Delta. Nun öffnen die Schulen wieder, da werden wir wahrscheinlich den ersten Eindruck bekommen, wohin die Reise geht. Wahrscheinlich ist, dass wir aber weitere Mutationen sehen werden, die wie oben angesprochen den Immunschutz weiter umgehen. Das wird die Situation weiter verschärfen, wenngleich wir noch nicht wissen, in welchem Maße.

Es gibt aber noch ein weiteres Thema zu besprechen: Wir reden immer nur von den erwarteten relativ kleinen Mutationsschritten. Sars-CoV-2 hat sich aber durch den Menschen in alle Regionen der Erde verbreitet, wahrscheinlich wurden inzwischen die allermeisten Säugetiere dieser Erde exponiert. Es ist absolut im Bereich des Möglichen, dass es zu einer sprunghaften Veränderung kommt. Sei es durch Rekombination mit einem anderen Coronavirus in uns Menschen oder in einem anderen Säugetier. Wird das Spike-Protein gegen einen anderen Rezeptor ausgetauscht, so ist der Immunschutz durch Impfung mit einem Mal dahin. Werden andere Proteine zum Beispiel mit MERS ausgetauscht, so könnte ein Virus resul- tieren, das ungleich tödlicher ist. Ich will nicht schwarzmalen, aber es wundert mich doch sehr, in welcher Unbekümmertheit wir mit einer Pande- mie umgehen, die uns alle so sehr belastet. Wo bleibt eine echte Strategie mit Netz und doppeltem Boden?


?Wird es mehr Impfdurchbrüche geben?

Die Berechnung von Impfdurchbrüchen ist leider immer noch widersprüchlich. Die USA zeigen, dass 99,9 % der Hospitalisierten ungeimpft sind – weil in ihrer Beobachtungsgruppe vor allem Ungeimpfte erkrankt sind. Israel zeigt dagegen, dass aktuell 60 % der Hospitalisierten geimpft sind – weil die Risikopatienten geimpft sind, die Gesunden aber oft nicht. Wenn man das alles betrachtet, so kommt man zum Schluss, dass die Impfung sehr gut, aber natürlich nicht vollständig vor Impfdurchbruch inklusive Hospitalisierung schützt, vor allem nicht bei älteren Mitbürgern. Wir spre- chen vermutlich von 85 % bis 95 % je nach Alter.

Impfdurchbruch ist im Sinne der Zulassung aber eben auf Erkrankung definiert. Glau- ben wir den Daten, so schützt die Impfung wesentlich schlechter vor Infektion. Es ist also plausibel, dass wir ein Szenario erleben, in dem viele Geimpfte mehr oder weniger asymptomatisch infiziert sein werden. Diese zu erkennen, wird dann wesentlich schwie- riger sein als letzten Winter. Sollten sie aber noch infektiös sein, so wäre deren Erken- nung wichtig, um die Infektionsketten zu brechen und eben nicht doch wieder Impf- durchbrüche zu provozieren. Das ist dann ein starkes Argument für weiterhin kostenlose PCR-Tests, nun aber bei Geimpften. Zusätzlich zu diesen bekannten Zahlen kommt dann noch der unbekannte Parameter, inwieweit neue Varianten die Impfung mehr um- gehen als die bisher bekannten.


?Was haben wir dem entgegenzusetzen?

Infektionszahlen senken, weltweit! Die Industrienationen müssen endlich ein ernstge- meintes Programm aufstellen, die Welt zu impfen. Das ist nicht nur als humanistischer Imperativ gemeint, sondern auch Selbstschutz.


?Der Ruf nach Herdenimmunität ist noch immer laut. Besteht diese Chance überhaupt noch?

Herdenimmunität war immer ein Begriff, der von vielen Virologen kritisch gesehen wurde. Mit Delta müssen wir diesen Wunsch wohl endgültig be- graben. Bei einem R-Wert von 6,0 müssten wir fünf von sechs Personen mittels Impfung vor Ansteckung schützen. Aktuelle Zahlen aus Israel zei- gen aber klar, dass die Impfung nicht derart effizient gegen Infektion wirkt. Für mich stellt sich nun die Frage, wie hoch der effektive R-Wert in ei- ner geimpften Population ist, wo also sowohl der Sender als auch der Empfänger des Virus geimpft ist. Davon wird vieles abhängen. Kommt der R-Wert im Winter immer noch deutlich über 1, so werden wir weiterhin Covid-19-Wellen sehen, auch wenn wir praktisch alle Personen impfen. Aber das ist ein ganz anderes Thema …


?Bedeutet das, dass uns ein Lockdown-Winter bevorsteht?

Ich denke, es wird Zeit, als Gesellschaft über die Post-Pandemie-Ära nachzudenken. Diese ist erreicht, wenn alle Menschen – so oder anders – immunisiert sind. Wenn das Virus dann immer noch so infektiös bleibt, dass es zu regelmäßigen, wahrscheinlich saisonalen Wellen kommt, dann müssen wir gemeinsam entscheiden, welchen Weg wir gehen. Schützen wir uns durch Maßnahmen, die gesellschaftlich wenig Einbußen bedeu- ten, oder akzeptieren wir, dass immer noch viele Personen erkranken oder sterben? Lockdown ist dann irgendwann nicht mehr der passende Be- griff, eher Anpassung an die Gegebenheiten. Wir tragen schon lange im Winter Schal, in Zukunft vielleicht auch Maske.


?Auf lange Sicht: Wie werden wir das Virus wieder los?

Die „Spanische Grippe“ ist wieder verschwunden. Aber im Moment wagt kaum ein Kollege daran zu glauben, dass Sars-CoV-2 jemals wieder verschwindet.


bw