FORSCHUNG | Optogenetik

Mit Optogenetik der Funkti- on des Gehirns auf der Spur

Stimulierung mit Licht

FotoS: Royal Society, CNCB

Mit seiner Forschungsgruppe an der University of Oxford untersucht Prof. Dr. Gero Miesenböck, wie das Gehirn Entscheidungen trifft und Schlaf-/Wachzustände regu- liert. Seine bahnbrechenden Beiträge zur Entwicklung der Optogenetik machten ihn sogar zum Nobelpreiskan- didaten.

Österreich ist um einen Wissenschaftsstar reicher – wenn er auch nicht auf ös- terreichischem Boden forscht: Prof. Dr. Gero Miesenböck. Der Neurophysiolo- ge legte ab 1999 die Grundlagen der Optogenetik, mit deren Hilfe sich Neuro- nen mittels Lichts selektiv aktivieren lassen. So ist es zum Beispiel möglich, durch optische Fernsteuerung bestimmter Gehirnzellen Fruchtfliegen gezielt einschlafen zu lassen oder aufzuwecken, Gedächtnisinhalte neu zu schreiben und damit das Verhalten der Tiere umzuprogrammieren oder in weiblichen Fliegen typisch männliches Verhalten auszulösen. Miesenböck gilt dank seiner Pionierrolle in der Entwicklung dieser revolutionären Methode als Nobelpreis-

Anwärter. Heuer wurde es damit noch nichts, aber wer weiß …


Fruchtfliegen wie Menschen?

Aufmerksamkeit erregte der Forscher mit seinen Erkenntnissen über neuronale Schaltkreise, die er vor allem in Drosophila melanogaster, der Frucht- fliege, studiert. Er sucht nach den elementaren Mechanismen, die es dem Gehirn ermöglichen, Informationen bis zu einem Entscheidungskriterium zu sammeln, die Konsequenzen der Entscheidung zu evaluieren, aus Fehlern zu lernen und die gelernten Lektionen für die Zukunft abzuspeichern. Kurz zusammengefasst: Es geht um die Frage, wie das Gehirn Entscheidungen fällt.

Optogenetische Techniken machen es möglich, die verantwortlichen Gruppen von Neuronen mit hoher Genauigkeit zu identifizieren, ihre Verdrah- tung zu analysieren und Hypothesen zu ihrer Funktionsweise zu testen. Die Arbeiten werden an Fruchtfliegen durchgeführt, bei denen es möglich ist, detaillierte Einblicke in molekulare, zelluläre und physiologische Mechanismen der Gehirnfunktion zu gewinnen, die ähnlich auch beim Men- schen Gültigkeit besitzen.

Obwohl Miesenböcks Gruppe am Department of Physiology, Anatomy and Genetics der University of Oxford sich mit technologischen Innovationen – darunter der Erfindung der Optogenetik und der Entwicklung genetisch kodierter Sonden, die elektrische Aktivität im Gehirn sichtbar werden las- sen – einen Namen gemacht hat, gilt das Hauptinteresse biologischen Fragen: der neuronalen Kontrolle von Schlaf-/Wachzuständen, der mysteriö- sen Funktion des Schlafs und der Entscheidungsfindung. Die Gruppe ist Teil des CNCB – Centre for Neural Circuits and Behaviour, das Miesenböck

2011 gründete.


Wichtige Mentoren

Familiär vorbelastet, fühlte sich Miesenböck zunächst zur Literatur hingezogen. Sein Vater, ein Altphilolo- ge, überzeugte ihn davon, dass die naturwissenschaftliche Forschung die lohnenderen intellektuellen Abenteuer bieten würde. Also begann er als Gymnasiast und Medizinstudent mehr und mehr (popu- lär)wissenschaftliche Bücher zu lesen und sich für den Wettstreit der Ideen zu begeistern, deren präzise Formulierung und Prüfung im Experiment. „1989 verbrachte ich drei Monate an der Universität von Umeå in der Nähe des Polarkreises, um eine experimentelle Technik zu erlernen, die ich für meine Dis- sertation brauchte“, erzählt Miesenböck. „Leider hatte ich für meinen Besuch den Winter gewählt. In der fast völligen Dunkelheit Nordschwedens hatten unsere inneren Uhren freie Bahn. Die Leute haben zu den seltsamsten Stunden gearbeitet, weil es egal war, wann du ins Bett gegangen oder aufgestanden

bist: Es war fast immer dunkel. Die einzige Veranstaltung, die alle zusammenbrachte, war unser Journal Club – eine wöchentliche Diskussion über wissenschaftliche Literatur, die in vielen Labors ein Fixum ist. Dort bin ich auf Studien gestoßen, die mich mit ihrer intellektuellen Kühnheit und expe- rimentellen Kreativität zutiefst beeindruckt haben. Der Autor dieser Studien war James Rothman, ein späterer Nobelpreisträger für Medizin (2013). Genau dann habe ich mich entschlossen, mich um eine Postdoktoranden-Stelle bei Rothman zu bewerben.“

Rothman lehnte die Bewerbung des Unbekannten aus Österreich zunächst prompt ab, ließ sich aber nach Fürsprache durch einen Kollegen aus Heidelberg erweichen und engagierte Miesenböck. 1992 übersiedelte der junge Wissenschaftler in die USA und blieb 15 Jahre lang. Schon bald fand Miesenböck, nach einigen „Aufwärmarbeiten“ zum intrazellulären Proteintransport, seine persönliche Nische: die Entwicklung biologischer Werkzeuge zur Erleuchtung biologischer Probleme. „Das erste Werkzeug verwendete ein leuchtendes Protein, um die Kommunikation zwischen Ner- venzellen sichtbar zu machen“, so Miesenböck. „Um das System zum Laufen zu bringen, musste ich die DNA, die das Protein codiert, aus einer be- stimmten Garnelenart isolieren, die an der Südküste Japans vorkommt.“ Die schwierige, monatelange Suche endete in einer zufälligen Begegnung mit dem Biolumineszenz-Experten schlechthin: Osamu Shimomura, der 2008 den Nobelpreis für seine Entdeckung des grün fluoreszierenden Prote- ins (GFP), eines in der Biologie unverzichtbaren Reagens, erhielt.


Gene und Licht

Shimomura schickte Miesenböck nicht nur eine Probe der Garnele, son- dern auch ein Foto der Struktur der lichtemittierenden Chemikalie, das mit dem Licht der darauf abgebildeten chemischen Reaktion aufgenom- men wurde. „Das Foto zeigt die ästhetische Qualität guter Wissenschaft – es erinnert an die berühmte Lithografie von M. C. Escher, auf der zwei Hände sich selbst zeichnen“, so Miesenböck. „Und 1999 kam mir dann die Idee, Licht nicht nur zur Beobachtung, sondern auch zur Kontrolle zu verwenden. Das wurde dann rasch ein Schwerpunkt des Labors“, so Miesenböck. „Ich dachte, wäre es nicht wundervoll, wenn die beiden Zutaten, auf die ich mich bei meiner Arbeit mit den leuchtenden Garne- len verlassen hatte – Genetik und Optik – wieder kombiniert werden könnten, diesmal jedoch für Kommunikation in der umgekehrten Rich- tung: Zuvor haben wir das Gehirn genetisch so verändert, dass es uns durch seine Lichtemissionen mitteilen konnte, was in ihm vorging; nun würden wir dem genetisch veränderten Gehirn mithilfe von Licht vor- schreiben, was es zu tun hatte.“

Mit der optogenetischen „Fernbedienung“ ist es möglich, bestimmte Neuronen kausal an bestimmte Verhaltenszustände zu knüpfen, wie es zum Beispiel Miesenböck bei der Entdeckung des Schlaf-/Wach-Schal- ters im Gehirn der Fruchtfliege geglückt ist. Doch die Kontrolle von Neu- ronengruppen eröffnet noch viele weitere Fragestellungen. „Die Optoge- netik ermöglicht es uns, nicht-invasive, physiologische Verbindungen zum Gehirngewebe herzustellen. Wir können diese Techniken verwen- den, um die Schaltpläne neuronaler Schaltkreise herauszuarbeiten“, er- klärt

Miesenböck. „Wir können raumzeitliche Aktivitätsmuster ausprobieren und messen, nach welchen Signaltypen eine Zielzelle oder eine Gruppe von Zielzellen sucht. Das bedeutet, dass wir nicht nur die anatomischen Verbindungen zwischen Neuronen finden, sondern auch die Eingabe- /Ausgabeeigenschaften eines Schaltkreises ableiten können. Eine noch höhere Analyseebene besteht darin herauszufinden, welche genauen Merkmale von Aktivitätsmustern für Wahrnehmen, Handeln, Denken, Ge- dächtnis usw. relevant sind.“


bw

Fruchtfliege als Modell für den Menschen