Insulinresistenz mittels Inceptor bekämpfen
Insulinproduzierende Betazellen in der Langerhans-Insel.
Forschungsarbeiten am insulinhemmenden Rezeptor, bekannt als „Inceptor“, geben Hoffnung für den Schutz von Betazellen und auf eine kausale Therapie bei Diabetes. Eine neue Studie zeigt, dass das Ausschalten von Inceptor die Regulierung des Blutzuckerspiegels verbessert.
Die Insulinresistenz, die oft mit abdomineller Adipositas einhergeht, ist eine große Herausforderung für das Gesundheitswesen unserer Zeit. Besonders kritisch ist, dass die Insulinresistenz der Betazellen zu deren Dysfunktion und dem Übergang von Adipositas zu Typ-2-Diabetes beiträgt. Derzeit konzentrieren sich alle pharmakologischen Therapien, einschließlich der Insulinsupplementierung, auf das Management hoher Blutzuckerwerte, anstatt die eigentliche Ursache des Diabetes anzugehen: das Versagen oder den Verlust der Betazellen.
Durch die jüngste Entdeckung des insulinhemmenden Rezeptors „Inceptor“ hat die Forschungsgruppe unter der Leitung des Betazell-Experten Univ.-Prof. Dr. Heiko Lickert ein neues molekulares Ziel identifiziert. Der bei Diabetes verstärkt auftretende Rezeptor könnte zur Insulinresistenz beitragen, indem er als negativer Regulator dieses Signalwegs fungiert. Eine Hemmung der Inceptor-Funktion könnte hingegen die Insulinsignalisierung verstärken, was wiederum entscheidend für die Gesamtfunktion, das Überleben und die Kompensation von Betazellen bei Stress ist.
In Zusammenarbeit mit Univ.-Prof. Dr. Timo Müller, einem Experten für molekulare Pharmakologie bei Adipositas und Diabetes, erforschten die Wissenschafter, welche Auswirkungen das Ausschalten von Inceptor bei ernährungsbedingt adipösen Mäusen zeigt. Ziel ihrer Studie war es, festzustellen, ob die Hemmung der Inceptor-Funktion auch die Glukosetoleranz bei ernährungsbedingter Adipositas und Insulinresistenz verbessern könnte – beides kritische präklinische Stadien in der Entwicklung hin zu Diabetes.
Blutzuckerspiegel bei adipösen Mäusen verbessert
Die Forscher untersuchten die Folgen der Entfernung von Inceptor aus sämtlichen Körperzellen bei adipösen Mäusen. Interessanterweise stellten sie fest, dass Mäuse, denen Inceptor fehlte, eine verbesserte Glukoseregulierung aufwiesen, ohne an Gewicht zu verlieren, was mit einer erhöhten Insulinsekretion als Reaktion auf Glukose zusammenhing. Als Nächstes analysierten sie die Verteilung von Inceptor im zentralen Nervensystem und entdeckten, dass er in Neuronen weit verbreitet ist. Die Deaktivierung von Inceptor in neuronalen Zellen führte bei den adipösen Mäusen ebenfalls zu einer verbesserten Glukoseregulierung. Schließlich entfernten die Forscher Inceptor selektiv aus den Betazellen der Mäuse, was zu einer verbesserten Glukosekontrolle und einer leichten Zunahme der Betazellmasse führte.
Forschung an Inceptor-Blockern
„Unsere Ergebnisse unterstützen die Idee, dass wir Inceptor als pharmakologisches Ziel nutzen können, um die Insulinsensitivität zu verbessern – insbesondere für die Gesundheit und Funktion der Betazellen“, sagt Müller. Im Gegensatz zu intensiven Insulinbehandlungen im Frühstadium bietet die Neutralisierung von Inceptor zur Verbesserung der Betazellfunktion ein großes Potenzial, um die schädlichen Auswirkungen auf den Blutzucker und den Stoffwechsel, die durch ernährungsbedingte Adipositas verursacht werden, zu mildern. Dieser Ansatz hilft, die Risiken von Hypoglykämie und unerwünschter Gewichtszunahme zu vermeiden, die typischerweise mit einer intensiven Insulintherapie einhergehen.
„Da Inceptor auf der Oberfläche der Betazellen der Bauchspeicheldrüse vorhanden ist, ist er ein leicht zugängliches Ziel für die Medikamentenentwicklung. Derzeit erforscht unser Labor aktiv das Potenzial verschiedener Inceptor-blockierender Wirkstoffklassen zur Verbesserung der Gesundheit der Betazellen bei prädiabetischen und diabetischen Mäusen. Mit Blick auf die Zukunft ist Inceptor ein interessantes molekulares Ziel, um die Gesundheit der Betazellen zu verbessern – nicht nur bei übergewichtigen Menschen mit Prädiabetes, sondern auch bei Patienten mit Typ-2-Diabetes“, erklärt Lickert.
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QUELLE: Grandl G et al., Global, neuronal or beta-cell specific deletion of inceptor improves glucose homeostasis in diet-induced obese male mice. Nature Metabolism 2024. DOI: 10.1038/s42255-024-00991-3
